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歷史隸屬關係
西班牙帝國 1769–1821
墨西哥第一帝國 1821–1823
墨西哥合眾國 1823–1848
加利福尼亞共和國 1846
美國 1848–現今
前殖民時期
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該地區原來的居民現被稱為 San Dieguito 和 La Jolla 人。 聖地牙哥地區之後由 Kumeyaay 人居住。
Kumeyaay 人，聖地牙哥原居民
西班牙時期
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第一個造訪該地區的歐洲人是葡萄牙出生的探險家胡安·羅德里格斯·卡布里略（Juan Rodríguez Cabrillo）。他的旗艦 San Salvador 從新西班牙的Navidad出發，並在1542年宣稱該地為西班牙帝國的海灣，並命名為「San Miguel」。 1602年11月，塞巴斯蒂安·維斯卡諾（Sebastián Vizcaíno）被派去繪製加州的海岸。 維斯卡諾的旗艦 San Diego 抵達後，他調查了港口和海灣，並命名為 San Diego Didacus，或通常被稱為 San Diego de Alcalá。
Mission San Diego de Alcalá 教堂
1769年5月，Gaspar de Portolà 在聖地牙哥河附近的一座小山上建立了聖地牙哥的 Fort Presidio。 這是歐洲人在現在加州的第一個定居點。 同年7月，Mission San Diego de Alcalá 教堂由方濟會修士在胡尼佩羅·塞拉 （Junípero Serra） 統治下創立。到1797年，這個教堂在上加利福尼亞省擁有最大的本地人口，有超過1,400名新成員居住在這個教堂當中和周圍。 聖地牙哥教堂是加州的歷史性路徑 El Camino Real（皇家之路）的南部主要節點。 Presidio 和 Mission San Diego 教堂現在都是國家歷史地標。
墨西哥時期
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1821年，墨西哥從西班牙獲得獨立，聖地牙哥成為墨西哥上加利福尼亞省（Alta California）的一部分。 1822年，墨西哥試圖擴大在上加利福尼亞省沿海領土的權力。普雷西迪奧山上的堡壘逐漸被遺棄，而聖地牙哥鎮在普雷西迪奧山下的平地上長大。 1833年，墨西哥政府對特派團進行了世俗化，大部分特派團土地出售給了加利福尼亞州富裕的定居者。該鎮的432名居民請求州長組成鎮（pueblo）。胡安·瑪麗亞·奧蘇納當選第一屆鎮長，在競選中擊敗Pío Pico。 然而，聖地牙哥在1830年代失去人口，且1838年該鎮失去了鎮的地位，因為它的規模下降到估計有100到150名居民。除了城市之外，墨西哥的土地撥款擴大了適度增加到當地經濟的加州農場的數量。
1846年，美國對墨西哥進行了戰爭，派出海軍和陸上遠征征服上加利福尼亞省。起初，他們很容易捕捉包括聖地牙哥在內的主要港口，但上加利福尼亞省南部的人們開始反擊。在洛杉磯成功起義之後，美國駐聖地牙哥的駐軍在1846年10月初被驅逐，但沒有被開槍射殺。墨西哥游擊隊員占領聖地牙哥三個星期，直到1846年10月24日，美國人重新奪回聖地牙哥。在接下來的幾個月里，美國人被鎮壓在了普什圖裡面。每天都有衝突發生，狙擊手們甚至射殺鎮子。加利福尼亞人驅趕牛群，希望把美國人和加利福尼亞州的支持者挨餓。美國駐軍12月1日獲悉，史蒂芬·卡尼 (Stephen W. Kearney) 將軍的龍騎兵在華納的牧場。羅伯特·F·史塔克頓將軍 (Robert F. Stockton) 在阿奇博爾德·吉萊斯皮 (Archibald Gillespie) 上尉的指揮下派遣了一個五十多人的裝甲部隊前往北方與他會面。他們聯合指揮了150名返回聖地牙哥的男子，在安德烈斯·皮科（Andrés Pico）的帶領下遇到了約93名加利福尼亞人。在隨後的聖巴斯夸爾戰役中，在現在是聖地牙哥市的聖帕斯夸爾山谷戰役中，美國人遭受了他們在戰役中最慘痛的損失。隨後，由格雷中尉領導的一名專職人員從聖地牙哥抵達，拯救了卡尼受到重創的封鎖指揮。
史塔克頓和卡尼繼續收復洛杉磯，並於1847年1月13日通過「卡胡加條約」強迫上加利福尼亞省投降。由於1846年至1848年的美墨戰爭，上加利福尼亞省的領土，包括聖地牙哥，由墨西哥在1848年根據瓜達盧佩·伊達爾戈條約的條款被割讓給美國。墨西哥談判者的這個條約試圖保留聖地牙哥作為墨西哥的一部分，但是美國人堅持認為聖地牙哥與舊金山幾乎同等重要，墨西哥與美國的邊界最終被建立為聖地牙哥灣最南端的一個聯盟，以便將整個海灣包括在美國境內。
美國時期
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加利福尼亞州於1850年納入美國。同年，聖地牙哥被指定為新成立的聖地牙哥郡的所在地，並作為一個城市註冊成立。聖地牙哥最後一位大法官約書亞·比恩當選為第一任市長。兩年後，這個城市破產了; 加利福尼亞立法機關撤銷了這個城市的章程，並將其置於董事會的控制之下，直到1889年。城市憲章於該年重新建立。現今的城市憲章被採納於1931年。
老城（Old Town）
聖地牙哥的原始城鎮位於普雷西迪奧山腳下，現在是聖地牙哥舊城州立歷史公園。這個位置並不理想，離La Playa的港口幾英里就可以通航。 1850年，威廉·希斯·戴維斯（William Heath Davis）在原定居點以南幾英里的海灣岸邊推廣了一個名為「新聖地牙哥」的新開發項目;然而，幾十年來，新的發展只包括一個碼頭，一些房屋和一個軍營，以支持尤馬堡。 1854年後，堡壘由科羅拉多河上的海上和汽船供應，車庫被廢棄。從1857年到1860年，聖地牙哥成為聖安東尼奧 - 聖地牙哥郵遞線的西部總站，這是從德克薩斯州通過新墨西哥州不到30天，從美國東部到加利福尼亞州的最早的陸上驛馬車和郵件運營。
在十九世紀六十年代後期，阿隆索·霍頓（Alonzo Horton）推廣被稱為「新城」（New Town）的海灣地區，並成為聖地牙哥市中心。霍頓大力推廣這一地區，人們和企業開始搬遷到新城，因為它在聖地牙哥灣的位置便於運輸。新城很快就代替老城，成為城市的經濟和政府中心。儘管如此，聖地牙哥仍然是一個相對封閉的城鎮，直到1878年鐵路的到來。
1915年世界博覽會
在20世紀初，聖地牙哥主辦了兩個世界博覽會：1915年的巴拿馬 - 加利福尼亞博覽會和1935年的加州太平洋國際博覽會。兩個博覽會都在巴爾波亞公園舉行，許多西班牙/巴洛克風格的建築那些為這些展覽而建的作為公園的中心特色至今仍然存在。這些建築物當時設計為臨時建築物，但是大部分建築物仍然在繼續使用，直到逐漸失修。大多數都是最終重建，使用原來的外牆鑄件保留的建築風格。在1915年博覽會上展出的外來動物的動物園為聖地牙哥動物園提供了基礎。在二十世紀五十年代，有一個名為Fiesta del Pacifico的全市性節日，突出了該地區的西班牙和墨西哥過去。在2010年代，有人提出大規模慶祝巴爾博亞公園誕辰100周年的建議，但是當負責舉辦慶祝活動的機關歇業時，這些計劃就被放棄了。
聖路易精神號 (Spirit of St. Louis)，由林德伯格駕駛
早在1852年，洛馬角半島 (Point Loma)的南部便被用於軍事目的。在接下來的幾十年裡，陸軍建立了一系列的沿海炮台並命名為 Fort Rosecrans。重要的美國海軍的存在始於1901年，在洛馬角建立了海軍加煤站，並在20世紀20年代大大擴張，形成今天的洛瑪角海軍基地。到1930年，這個城市主辦了聖地牙哥海軍基地，聖地牙哥海軍訓練中心，聖地牙哥海軍醫院，馬修斯營和卡爾尼營（現在的海軍陸戰隊空中站米拉馬爾）。這個城市也是早期的航空中心：早在第一次世界大戰之前，聖地牙哥就宣布自己是「西方的航空之都」。這個城市是重要的飛機開發商和製造商，如成立於1925年的瑞安航空公司以及成立於1923年的合併飛機（後來的Convair）。查爾斯·林德伯格的飛機「聖路易精神號」於1927年由瑞安航空公司在聖地牙哥建造。
在第二次世界大戰期間，聖地牙哥成為軍事和國防活動的主要樞紐，因為其擁有眾多軍事設施和防務製造商。第二次世界大戰期間和之後，這個城市的人口迅速增長，在1930年（147995人）到1950年（333865人）之間翻了一倍多。
第二次世界大戰後，軍隊繼續在當地經濟中發揮重要作用，但冷戰後的削減給當地的防務和航天工業造成了沉重的打擊。由此造成的經濟衰退導致聖地牙哥領導人尋求通過研究，科學以及旅遊業來實現城市經濟的多元化。
從20世紀70年代開始，聖地牙哥有美國的金槍魚捕撈船隊和金槍魚罐頭工業基地。聖地牙哥的第一個金槍魚罐頭工廠成立於1911年。到20世紀30年代中期，罐頭工廠雇用了1000多人。一支龐大的漁船隊支持這些罐頭廠。他們大部分是來自日本的移民漁民，後來一些來自葡萄牙的亞速爾群島和義大利。這些移民的影響力仍能在現今的小義大利和洛馬角這樣的社區感受到。由於成本上漲和外國競爭，最後的罐頭製造廠在20世紀80年代初關閉。
聖地牙哥市中心在20世紀60年代和70年代衰落，但自從20世紀80年代初以來經歷了一些城市更新，包括霍頓廣場的開放，瓦斯燈街區的復興和聖地牙哥會議中心的建設; Petco公園在2004年開放。